哈特谢普苏特死后，已过而立之年的图特摩斯三世终于如愿以偿地回到了法老的宝座，亲自执政。

但是，在上台初期，他面临的形势却非常严峻。当时埃及国内因为新旧政权交替，政局很不稳定，国外的局势更是不容乐观——叙利亚南部的卡迭石王国正企图组织反埃及同盟。于是，图特摩斯三世在稳定了国内局势之后，立刻发动了对叙利亚和巴勒斯坦的战争。这之前，卡迭石国王指挥着叙利亚和巴勒斯坦地区的城市国王的军队，占领了位于卡梅尔山脉北面的麦吉度要塞，封锁了从埃及通往幼发拉底河流域的通道。

公元前1479年5月，图特摩斯三世在军事会议上力排众议，率领部队冒险通过了麦吉度谷底，进入了麦吉度要塞南面的麦吉度平原。5月15日，他开始向卡迭石领导的反叛联军发动进攻，叛军正在麦吉度要塞的城外宿营，对即将到来的危险一无所知。图特摩斯三世亲自指挥大部分士兵向麦吉度要塞进军，把另外一部分士兵部署在吉那溪流南面的一个小山上。在埃及军队的强力冲击下，卡迭石联军一败涂地。他们丢下战车，仓皇逃入麦吉度要塞。图特摩斯三世没有立即命令士兵攻城，而是收集大量战利品，对麦吉度进行包围。不久，麦吉度城被迫宣布投降，而卡迭石国王却逃走了，这个脆弱的反埃及同盟也就不攻自破。

顺利摧毁反埃及同盟后，图特摩斯三世的野心开始膨胀，发动了以西亚叙利亚的诸城邦为重点的扩张战争。在几十年的征战生涯里，他对叙利亚、巴勒斯坦出兵达17次之多，最远攻至两河流域，同时征服努比亚，到达尼罗河第四瀑布，使埃及帝国达到空前的规模。由于他战功显赫，一些历史学家称他为“第一位世界英雄”、“古埃及的拿破仑”。图特摩斯三世死后，被葬在“帝王谷”，其遗体至今还保存在开罗博物馆内。